Sobre la doxiciclina en el Parkinson
Daniel Merino (*)
Especial para época
Hace pocos días tuvimos la noticia en un periódico de gran circulación nacional de un hallazgo más que interesante para los afectados de Parkinson y para toda la comunidad científica: "Un equipo argentino descubre que un antibiótico puede ayudar a combatir el Parkinson". Las autoras principales, Rita Raisman Vozari y Rosana N. Chehín publicaban hace dos semanas en la prestigiosa revista Scientific Reports el artículo "Reutilización de la doxiciclina para las sinucleinopatías: remodelación de oligómeros de α-sinucleína hacia especies estructuradas…". Allí, las autoras dejan en claro que no descubrieron esa propiedad (ya conocida desde años atrás) pero reforzaron la reformulación de tan conocido antibiótico, la doxiciclina para otros fines, su potencial capacidad de protección del sistema nervioso en Parkinson y otras patologías denominadas "sinucleinopatías".
Ya se conoce -y las autoras lo señalan- que la doxiciclina tiene esa capacidad. Autores de Corea del Sur lo habían publicado en 2009 demostrando los efectos neuroprotectores de la doxiciclina en el sistema dopaminérgico (generador de dopamina) tanto in vitro como in vivo. Pero este trabajo aporta luz al conocimiento de los mecanismos. Ahora, qué sabemos de ese antibiótico. Se trata de una tetraciclina que puede atravesar la llamada barrera hematoencefálica (o sea puede llegar al sistema nervioso, pues no todos lo hacen) y contar con un espectro de utilización muy amplio. Con él pueden ser tratadas enfermedades como algunas neumonías, brucelosis y producidas por rickettsias (trasmitidas por pulgas y garrapatas), entre otras y casi siempre a dosis de 200 a 400 miligramos por día pero ahora resulta que a dosis subantibióticas (20-40 miligramos por día) y por medio de su influencia en el sistema inmune, stress oxidativo (entre otros), se está demostrando su posibilidad de uso en isquemia cerebral, lesiones medulares, esclerosis lateral amiotrófica y Parkinson, por citar algunas. Los tratamientos con antiinflamatorios convencionales no demostraron capacidad de neuroprotección. No es el único antibiótico que demuestra esa capacidad. Miremos la ceftriaxona, por ejemplo. Ceftriaxona es un antibiótico que se ha sugerido como agente terapéutico en varias enfermedades neurodegenerativas. Este actúa contrarrestando la toxicidad mediada por algunos agentes (como el glutamato) o por su habilidad para reforzar la degradación de proteínasmal plegadas. Este conocimiento fue aplicado ya en ratas con Parkinson inducido. Así, la ceftriaxona también debe ser considerada como un candidato a futuro a ser agente potencial terapéutico en Parkinson.
¿Qué son las sinucleinopatías? Se trata de enfermedades neurodegenerativas crónicas como el Parkinson, que no cuentan con cura hasta la fecha. En Parkinson, por ejemplo, se deposita una sustancia amiloide llamada alfa sinucleína que desestabiliza las membranas biológicas, altera la vida celular y da lugar a la formación de otros elementos tóxicos. Ahí es donde entran las doxiciclinas. Este flujo de transporte y con esta proteína funcionando correctamente en los cerebros sanos no causa problemas, pero en Parkinson, la sinucleína como proteína específica se pliega mal, se distorsiona y agrupa en cadenas filamentosas tóxicas para otras células, con lo que se altera la señalización interneuronas. El acúmulo anormal de alfa sinucleína en neuronas o células gliales caracteriza a estas enfermedades aunque lamentablemente muchas moléculas que se creían eficientes inhibidores de la neuroinflamación, del autoensamblaje de amiloides de α-sinucleína, del stress oxidativo y de la disfunción mitocondrial in vitro fallaron al no generar efectiva neuroprotección in vivo. Ahora se cree que el antibiótico puede mitigar la pérdida de neuronas dopaminérgicas (neuronas que producen dopamina y que se pierden en Parkinson). Ya se sabe que doxiciclina puede inhibir la formación de proteínas amiloideas, especialmente en los primeros momentos interfiriendo la agregación de intermediarios tempranos de α-sinucleina.
Los científicos cultivaron en laboratorio α-sinucleína, con y sindoxiciclina y hallaron que en los que contenían antibiótico se afectaba la agregación de α-sinucleina siempre y cuando se agregara en los primeros momentos del cultivo. Lo logra desviando las vías de los oligómeros (especie de proteína) tratados en forma temprana llevando a la formación de oligómeros más largos en un cambio de vía. Uno de los mecanismos por los que los oligómeros de α-sinucleína producen toxicidad celular es induciendo una perturbación de la integridad de la membrana celular. Por lo tanto el efecto protector del antibiótico puede ser debido al remodelamiento de α-sinucleína hacia oligómeros de vías alternas que no pueden alterar la integridad de la membrana ni ocasionar acción antibiótica directa en las células. Recordamos que la agregación proteica, la neuroinflamación, el stress oxidativo, la disrupción funcional mitocondrial y de los lisosomas constituyen un ciclo sin fin con consecuencias fatales para las neuronas. Así las cosas, caben unas preguntas y sus respuestas. ¿Deberíamos usar ese antibiótico para ese fin? No aún. Faltan etapas de uso en humanos y evaluación de seguridad, toxicidad, respuesta, dosis, etcétera. ¿Se aplicaría en cualquier etapa de la enfermedad? Es poco probable, pues la neuroprotección en cultivos se observó en las primeras etapas. Aunque la investigación sea compleja, (la explicación también lo será pero vale la pena hacer un esfuerzo, leer y consultar para comprenderla), aunque todavía no sean las respuestas que queremos escuchar, el Parkinson se va a curar y para lograr los mejores avances, debemos colaborar con ensayos clínicos. Desde la Fundación Vamos Juntos, le enseñaremos cómo.
(*) Doctor en Salud Pública e InfectólogoPresidente Fundación Vamos Juntos. Parkinson